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高效過濾器DOP檢漏法在制藥企業中的應用

      高效過濾器（HEPA）一般是指對粒徑大于等于0.3um粒子的捕集效率在99.97％ 以上的過濾器，通常作為制藥企業潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。潔凈室是否能達到和保持設計的潔凈級別在一定程度上與高效過濾器的性能及其安裝有關。因此對潔凈車間的高效過濾器進行檢漏測試，確保其符合要求，是保證車間潔凈環境的重要手段之一。,FDA在無菌藥品生產指南中也指出在高效過濾器安裝后應進行檢漏測試，以檢查過濾器密封墊、框架及過濾器濾材等處的密封性，對于無菌制劑生產車間應定期進行高效過濾器的檢漏試驗。 

    1 高效過濾器檢漏目的 

     高效過濾器本身的過濾效率一般由生產廠家檢測，出廠時附有濾器過濾效率報告單和合格證明。對制藥企業來說，高效過濾器檢漏是指高效過濾器及其系統安裝后的現場檢漏，主要是檢查過濾器濾材中的小針孔和其他損壞，如框架密封、墊圈密封以及過濾器構架上的漏縫等。檢漏的目的是通過檢查高效過濾器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時發現高效過濾器本身及安裝中存在的缺 
陷，采取相應的補救措施，保證區域的潔凈度。 

    2 DOP 檢漏法原理 

     高效過濾器的檢漏通常采用PAO發生器在濾器上游發塵，使用光度計（photometer）檢測濾器上下游氣溶膠濃度來判定濾器是否有泄漏。發塵的目的是因高效過濾器上游塵粒濃度較低，僅用粒子計數器在不發塵的情況下檢測，較難發現有泄漏，需補充發塵才能明顯、容易地發現泄漏。人工氣溶膠DOP已有近40年歷史， 一段時間以來，因被懷疑對人有致癌作用，現常以DOS（Dioctylsebaeate癸二酸二辛脂）亦稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烴）等代替，但實驗方法仍稱“DOP法”。大氣塵由于其濃度隨地點及時間等變化，有時較大，有時較低，一般不用來作為檢漏用。FDA指出在進行檢漏時，選用的氣溶膠應符合一定的理化要求，不應使用會引起微生物污染、造成微生物滋生的氣溶膠。

     PAO發生器可分為熱發生和冷發生兩種，熱發生器是利用蒸發冷凝的原理，被霧化的氣溶膠粒子用加熱器蒸發，并在特定條件下冷凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴后留下0.3um左右的霧狀DOP進入風道，粒徑分布在0.1～0.3um。冷發生器是指利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經laskin噴管飛濺產生物態的多分散相DOP氣溶膠，最大分布粒徑在0.65um左右。在對過濾器進行掃描檢漏時，經常使用冷DOP. 

      檢測儀器有兩種，一種是氣溶膠光度計，另一種是粒子計數器，高效過濾器檢漏中常用的檢測儀器是氣溶膠光度計（以下簡稱光度計），是一種前散射線性光度計，它由真空泵、光散射室、光電倍增管、信號處理轉換器和微處理器等組成。其工作原理是：當氣流被真空泵抽至光散射室時，其中的顆粒物質散射光線至光電倍增管。在光電倍增管中，光被轉換成電信號，此信號經放大和數字化后由微處理器分析，從而測定散射光的強度。通過與參比物質產生的信號的對比，可以直接測量氣體中顆粒物質的質量濃度，因此其用途十分廣泛。而粒子計數器，它的測試值反映的是氣流中粒子個數的濃度!粒" #$ 并規定粒徑范圍，其靈敏度較高，對所有塵源氣溶膠適用，選擇余地較大，但在高效過濾器檢漏中較少使用，兩種儀器測試結果難以定量對比。 

3 檢測方法 

     確定高效過濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏，必須在現場對以下幾處進行測試：過濾器的濾材；過濾器的濾材與其框架內部的連接；過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；支撐框架和墻壁或頂棚之間。 

     DOP檢漏的材料、儀器有：塵源（PAO溶劑）、氣溶膠發生器、氣溶膠光度計。 

     我公司使用的氣溶膠發生器為ATI TDA-6C.手持式Laskin噴嘴型氣溶膠生器，它直接使用空氣而不需要壓縮氣體作為動力。在20Pa工作壓力下， 氣流速度為50~2025f3/min時，可產生10~100ug/mL 濃度的多分散性亞微米級油塵氣溶膠。使用的氣溶膠光度計為ATI 2H型光度計，動態測量范圍為0.00005~120ug/L，采樣流量為1F3/min(28.3L/min)。 

     3.1 在待測HEPA上游一側引入PAO氣溶膠 

     對于HVAC系統中的HEPA, 為使氣溶膠到達HEPA時時的濃度均勻，可將氣溶膠直接從系統風機的負壓一側引入，如要從風管中引入，則應在距HEPA至少10倍風管直徑處引入，并盡量減少拐彎（美國環境科學和技術學會）。一般情況下，保持上游氣溶膠達到要求濃度，且濃度波動在一定范圍即可。對于層流罩、超凈臺上的HEPA，氣溶膠直接從系統風機的負壓一側引入。 

     3.2 氣溶膠光度計初始化、設定100%、0％參比標準值

     按照氣溶膠光度計操作要求進行初始化、設定報警值。將UPSTREAM采樣管與上游采樣口相連，測量上游氣溶膠的濃度。按照氣溶膠發生器操作要求調節發生的氣溶膠濃度，使上游氣溶膠濃度達到10~20ug/mL。 

    3.3 掃描檢漏 

    卸下HEPA的散流板，對整個濾器面、濾器與邊框之間、邊框與邊框之間以及邊框與靜壓箱之間的密封進行掃描。掃描時采樣頭距濾器面約1英寸（約2.54cm），掃描速度不超過5cm/s。掃描按直線來回往復地進行，線條間應重疊。檢測過程中，若有報警聲（即%LEAKAGE（泄漏率）超過0.01%），表明有泄漏。泄漏處經用硅膠堵漏或緊固以后再進行掃描巡檢。檢查一個過濾器約為5min 左右，在測試的過程中，應經常確認上游氣溶膠的濃度，注意在檢測過程中應帶防護面罩和防護眼罩。 

    4 結果判定及處理 

    高效過濾器泄漏率應小于等于0.01%。若HEPA在檢測過程中， 所有點的%LEAKAGE（ 泄漏率%） 都不超過0.01%，則判該HEPA合格，若有一處%超過0.01%，則判為不合格，并將該點標記出來，需修補或更換。高效過濾器濾料泄漏處允許用專用膠水修補，但是單個泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。 

    5 高效過濾器檢漏周期 

    FDA在無菌藥品生產指南中建議對于無菌制劑生產車間每半年進行一次檢漏，我國在GMP 檢查指南中建議通常一年一次。ISO14644 對已安裝HEPA的泄漏檢測，建議的最長時間間隔為24個月。DOP檢漏在HEPA 安裝或更換后都應進行。當環境監測顯示空氣質量惡化、或當產品無菌試驗不合格、培養基模擬灌裝試驗失敗時，都可作為偏差調查的一部分進行檢漏。需進行檢漏試驗的濾器還包括烘干隧道和干烤箱所使用的HEPA。（具體可參考：http://www.10010w.com/）

    6.1 高效過濾器效率與檢漏 

    高效過濾器過濾效率是指的濾器本身的效率，隨執行的標準及測試方法不同而異。當前對高效過濾器效率的測試方法有：DOP法，以光度計檢測，不如粒子計數法靈敏，有關標準可見美國IEST-RP-CC001；粒子計數法，以粒子計數器作為檢測儀器，使用單分散或多分散氣溶膠，靈敏度高， 多用于超高效過濾器， 相關標準可見IEST-RP-CC007;最易穿透粒徑法（MPPS），采用粒子計數器作為檢 
測儀器，使用的氣溶膠同前，此法是歐盟EN1822 標準所規定，與粒子計數法的區別是，以過濾器最易穿透的粒徑作為測試用粒徑；鈉焰法，此法采用火焰光度計，對NaCL燃燒的火焰色度作響應，相關標準見我國“高效空氣過濾器 GB13554-92”，靈敏度低，且NaCl對微電子產品質量有害，國外已不用。 

    對制藥企業來講，高效過濾器檢漏主要是現場檢漏，通過DOP法發現濾器本身及運輸、安裝過程中可能存在的問題。常使用氣溶膠光度計及多發散氣溶膠，因其比單分散氣溶膠來得經濟方便并能滿足要求。 

     6.2 氣溶膠光度計與粒子計數器 

     檢測儀器可使用氣溶膠光度計或粒子計數器。粒子計數器檢測的是粒子的數量分布，常以“粒/ L” 單位表示，而光度計檢測的是粒子的質量濃度，以“mg/L”表示。最多數量分布的粒子與最大濃度分布的粒子并不處于同一粒徑，因為粒徑與重量成三次方的關系，大粒徑的粒子在濃度分布中占有較大的比重。因此在檢測濾器效率時，使用粒子計數器和光度計得到的結果會有差別。與粒子計數器 相比，光度計靈敏度及精度稍差，因此不用來檢測H13級以上的高效過濾器及超高效過濾器。對于制藥企業高效過濾器的現場檢漏而言，因光度計使用方便、檢測結果易于判斷、對泄漏檢測比較敏感而得到廣泛應用。 

     6.3 檢漏標準 

     在檢漏結果的判定上，不同的標準也有所差異。美國IEST-RP-CC034規定C、. D級高效過濾器現場檢漏透過率0.3um，光度計掃描檢漏法）為0.01。歐盟EN1822規定檢漏測試只要被測過濾器的局部透過率不超過規定的局部值便為合格，H13 級高效過濾器對應的局部透過率為0.25%，但要注意這里的透過率是以0.3um 單分散相DOP測試得出的。我國在“潔凈廠房設計規范GB50073-2001及高效空氣過濾器GB13554-92”中關于已安裝過濾器的泄漏測試，規定使用大氣塵或其它氣溶膠，采用粒子計數器測得泄漏濃度，對于高效過濾器DOP檢漏，穿透率不應大于過濾器出廠合格穿透率的2 倍。對于制藥企業HEPA 的檢漏測試，在實際測試中，若有泄漏，光度計數值會明顯升高，易于判斷，高效過濾器泄漏率標準定為小于等于0.01%并不影響實際泄漏的檢測。