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如何高效完成除菌過濾器的完整性測試

除菌過濾器的完整性測試是生物制藥生產過程中的一個關鍵步驟，并且受到強制性監管，制藥企業要成功地完成過濾器的完整性測試通常需要耗費較長的時間。事實上，只要方法得當，制藥企業可以在生產實踐中既保證完整性測試結果的準確性和可靠性，又能夠有效地縮短測試時間。本文介紹了幾種高效、可行的方法以縮短完整性測試時間，借助Sartocheck® 4 plus 完整性測試解決方案，能夠最多節省高達90% 的完整性測試時間。

●除菌過濾器完整性測試由多個不同測試階段構成，大體而言，可以分為穩定階段與測試階段。穩定階段在于為完整性測試提供穩定的測試條件，對結果的準確性和可靠性至關重要。具體而言，在完整性測試初期的加壓階段，例如，測試儀增壓至系統所設定的測試壓力2500 mbar，會經歷一個熱力學過程：內置有被測濾芯的濾殼內充滿測試氣體（如壓縮空氣等），輸入測試系統的能量通過測量溫度升高數值直接進行量化。加壓后，溫度再次下降，過濾器濾殼與環境之間發生溫度補償，這是由于過濾器的濾殼內充滿測試氣體，且體積保持恒定，因此當溫度降低時會相應地導致過濾器的濾殼內壓力下降（pV=nRT）。此外，完整性測試儀無法判別被測試系統的壓力下降是由擴散引起的，還是由于溫度波動造成的。因此，縮短完整性測試穩定階段時間總會帶來完整性測試不穩定的風險，最終會影響到結果的準確性和可靠性。綜上所述，不推薦單純為了節省時間而縮短完整性測試穩定階段的時間。相對于完整性測試的穩定階段而言，隨后的測試階段更容易達到恒定的測試條件。這就意味著，在測試階段會有多種縮短測試時間的可能性。下面將對這些可能性進行詳細說明。

擴散流測試與水侵入測試

在擴散流測試過程中，根據被測試濾器的類型，測試系統將壓力穩定維持在特定的壓力水平。隨后，測試系統在恒定壓力條件下，檢測一定時間內（通常為10 min）所產生擴散流值。整個測試過程中，在非常穩定的條件下，測量結果不會以任何相關方式發生改變。而且，事實證明，過濾器完整性測試的實測值通常明顯低于過濾器測試合格標準所允許的限定值。這一事實引出了一個問題，即如果測試在很早的時候已經達到穩定狀態（即已得到穩定的測試結果），并且已經可以確定所測試的濾芯能夠通過測試，是否真的還有必要繼續等待直至測試結束？

下面的例子有助于闡明這一點：采用擴散流測試程序對1 支10 英寸Sartopore®2（0.2 μm） 過濾器進行完整性測試， 測試壓力為2500 mbar。測試進行不久， 擴散流值就穩定在7.3 mL/ min（見圖1）。該測量值的發散程度非常低；從一開始，測量結果就極其穩定。等到最后，整個10 min 的測試階段結束，所獲得的測試通過結果實際上早已可以被確認。

圖1 采用擴散流測試方法，以標準參數（測試壓力為2500 mbar，測試時間為10 min），對一支10″ Sartopore® 2（0.2 μm）濾芯進行測試，測試結果為7.3 mL/min。測試結果在一開始就已經明顯處于測試標準限定值（最大擴散流量）所允許的范圍內

就合乎邏輯的穩定性判據而言，測試時間可以被顯著地縮短。Sartocheck®4plus 具有一個特點突出的選項，能夠激活這種穩定性判據。在自動測試時間模式運行狀態下，當10 個連續測量值的平均偏差處于限定范圍（±2%）內時，測試信號被視為穩定。一旦滿足上述條件，測試儀會提前終止測試程序，并且給出測試結果為“測試通過”。

圖2 穩定性判斷標準在自動測試時間模下的作用方式

下面，我們將在自動測試時間模式下，采用完全一致的測試參數重復對相同的濾芯進行擴散流測試。第一次測試過程中，擴散流測試（測試階段）耗時為10 min，但是當我們啟動自動測試時間時，只需要65 s 就可以終止測試了（圖 3）。該測試被判定為“通過”，擴散流測試值同樣為7.3 mL/min。因此，這就意味著，測試階段時間可以縮短89%，而且測試結果完全相同。實際上，測試結果并不需要必須完全相同，因為擴散流曲線隨時間衰減，測試開始階段的擴散流值要高于測試結束階段的擴散流值。就這點而言，如前所述的一個重要事實是，實際測試結果明顯低于相關標準限值。這一事實表明，縮短測試時間仍舊能夠提供準確的結果。

圖3 采用自動測試時間模式對Sartopore® 2濾芯進行的擴散流測試，測試只經過65 s 就已成功終止，相當于測試時間縮短了89%

圖4 通過設定較低的最大泡點，縮短泡點測試時間。菱形代表單個測量值（壓力水平）

打印結果與/ 或文件會顯示“自動測試時間模式激活”，這樣可以讓讀取結果的人一目了然。自動測試時間模式可以用于擴散流測試、水侵入測試以及水流速測試類型。

泡點測試
泡點（BP）測試同樣也需要花費大量的時間。自動測試時間模式功能不適用于BP 測試，因為本質上，其測試條件并不是真正的始終保持穩定。更確切地說，BP 測試需要逐漸提高壓力，直到達到泡點值的判定標準（氣流速度不成比例地增加）。盡管如此，當進行BP測試時，采用兩種不同的方式同樣可以顯著減少測試時間。

預先設定最大泡點值
最小泡點值是唯一作為判定泡點測試結果的關聯指標。一旦測試壓力水平達到最小泡點壓力值，就可以判定該BP 測試通過，而無需測試儀檢測到泡點值進。同之前所述的擴散流測試相似，泡點測試的實際測試值通常與所設定的標準限值（最小BP）之間有明顯差異。這就意味著，很多時候在最小泡點值與實際泡點值之間會有許多不同的壓力水平。每達到一個壓力水平均需要占用額外的時間，因此值得考慮的是，實際泡點值這一信息是否真的有必要？只要無需考慮實際泡點值，那么就可以將最大泡點值預先設定得較低，這樣便可以顯著地縮短測試時間。下面以Sartopore® 2濾芯為例進行詳細說明。

但是應該指出的是，采用這種方法，任何關于實際泡點的信息都會丟失。此時，由用戶決定該方法是否適滿足他們自身的需求或是否滿足他們公司內控標準的需求，就法規要求而言，這種方式是合規的。

改變壓力水平
如開始所提到的那樣，在BP 測試過程中，測試壓力逐步升高，直至達到BP 檢測標準。在此背景下，顯而易見的是，采取較小的壓力增加步長會比采取較大的壓力增加步長花費更長的測試時間。如果將壓力增加步長加倍，則只需要一半的時間就能夠達到設定的目標壓力。

圖5 改變BP 測試的壓力增量水平，將壓力增加步長從50 mbar 提高至100 mbar，只需要一半的測試時間，就能夠分別達到所需的壓力

artocheck® 測試儀上預設的標準壓力增加步長為50 mbar。如果在測試編輯過程中選擇非標準測試， 即BP 測試（與圖6 相比較），則可以自由地選擇壓力增加步長水平。值得注意的是，測試儀技術參數中所聲明的泡點測試精度為±50 mbar，只有在測試儀預設的壓力增加步長即50 mbar 條件下才有效。一旦選擇非標準方法并改變壓力增加步長，例如壓力增加步長提高到100mbar，那么測試精度也會相應地降低至±100 mbar。如上面的例子所示，在大多數情況下，這一較低的測量精度已經能夠滿足需要。在這種情況下，當壓力增加步長為50 mbar 與100 mbar 時，分別在4079 mbar 與4099 mbar 壓力條件下發現泡點（圖5）。兩個實例中的測試值均遠遠高于所允許的標準限值，因此是可接受的。

圖6 啟動縮短測試時間的不同方法，如針對擴散流測試與WIT 采用自動測試時間模式，或在BP 測試中改變壓力增加步長水平，必須選擇非標準測試。在窗口菜單項中，可以激活自動測試時間模式，BP 測試壓力增加步長也可以被設置

在第一張圖（圖4A）中，預先設定的最小泡點值BPmin 為3200 mbar，最大泡點值BPmax 為 4200 mbar。在4079 mbar 時測得泡點， 總共需要26級壓力水平。在第二張圖（ 圖4B）中，將最大泡點值BPmax 降低為3400mbar。這就意味著，一旦達到設定的最大泡點值BPmax，Sartocheck®4 plus就會終止測試，并顯示信息：“測試通過，BP>BPmin”。如上所述，最小泡點值是唯一作為判定泡點測試結果的關聯指標；然而最大泡點值BPmax 與測試結果判定毫無關系。實質上，最大泡點值BPmax 僅僅反映了終止測試（結果通過）的最大測試壓力。在上面的例子中，只需要12 級壓力水平；經過換算，即所需的測試時間縮短了50% 以上。

結論

本文目的在于闡述借助Sartocheck®4plus 完整性測試儀縮短完整性測試時間的可行性方案。Sartocheck® 4 plus 針對實施擴散流、泡點、水侵入以及水流測試等，提供了高效快速的完整性測試解決方案，完整性測試時間可以顯著縮短。本文結合理論與實際測試結果，闡明如何將測試時間顯著降低高達50%~90%。

值得關注的是，采用任何上述用于縮短測試時間的方法前，都必須有所取舍，是要達到最高的測量精度，還是要獲得最快的測試時間。雖然這樣的抉擇始終會存在矛盾，但是用戶在滿足法規要求的前提下，需要做出最終的決定。在這方面，Sartocheck® 4 plus 完整性測試儀擁有多種解決方案供用戶選擇。

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